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5-羟色胺综合征——潜藏的不良反应

发表时间：2023-05-18 11:44
世界卫生组织数据显示，全球有超过3.5亿人罹患抑郁症，近十年来患者增速约18%，截至2017年，中国有超过5400万人患有抑郁症。新冠肺炎疫情爆发以来，每个人都变成了这场战役的“参与者”，人人都在承受一场严峻的生理和心理考验。国内一项研究显示，在新冠肺炎疫情期间，民众的抑郁症状检出率为36.5％，中度及以上程度的抑郁症状检出率为13.0％[1]。

药物治疗是当前抑郁症的主要治疗方法之一，但药物可能引起的潜在不良反应却常常被临床忽视，下面我们就一起走进这样一个案例。

一位61岁的女性患者，既往有运动神经元病变史2年，未予治疗。7月前因“吞咽困难”行胃管造瘘术。6月前因“抑郁倾向”服用阿米替林片25 mg管饲bid。近期因“腹胀半月”入院，住院期间出现咳嗽咳痰，咳白色黏痰，不易咳出，伴喉头痰鸣、胸闷气促、餐后腹胀，诊断为：肺炎。2次双侧肺泡灌洗液细菌培养结果示金黄色葡萄球菌（MRSA）后，给予利奈唑胺600mg ivgtt q12h治疗。1周后患者肺炎好转，停用利奈唑胺。当日下午患者出现焦虑症状加重，服用度洛西汀肠溶胶囊60mg qd。第二日凌晨，患者出现多汗、四肢抖动、流涎增多、失眠，并伴有血压升高、心率增快，立即停用度洛西汀肠溶胶囊，对症治疗，上述症状好转。
患者为什么会出现上述症状？利奈唑胺和度洛西汀之间到底发生了什么反应？今天就让我们一起来认识5-羟色胺综合征——一个容易被忽视，却又不得不说的秘密。

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什么是5-羟色胺

5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神经元主要集中在脑桥、延髓中线旁的中缝核群。脑内5-HT神经元主要在末梢合成5-HT，色氨酸在色氨酸羟化酶的作用下，催化生成5-羟色氨酸，再经脱羧酶的作用，生成5-HT[2]。释放入突触间隙的5-HT与相应受体结合后迅速分离，主要经突触前膜的再摄取作用回收并储存于囊泡中，部分被单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）降解，代谢为五羟色胺吲哚乙酸[3,4]。因此，单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor, MAOI）可以抑制5-HT的代谢，使5-HT浓度增高。中枢5-HT系统的主要功能是调节痛觉、精神情绪、睡眠、体温、性行为、垂体内分泌等活动[5]，而5-HT转运体也是抗抑郁药的主要作用靶标。

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5-羟色胺综合征及其临床表现

5-羟色胺综合征也被称为血清素综合征（serotonin syndrome, SS），是药物或药物联合使用时，导致中枢和外周神经系统细胞突出间隙5-HT递质蓄积而引起的一组症状和体征，是一种少见但能危及生命的不良反应。典型的临床表现为：精神状态改变（焦虑、躁动、错乱、激越等）、自主神经过度活跃（发热、心动过速、出汗、呼吸急促、瞳孔散大等）和神经肌肉异常（震颤、反射亢进、肌强直、阵挛等）[6]。而病例中患者出现了多汗、四肢抖动、流涎增多、失眠、伴有血压升高，正是因为发生了5-羟色胺综合征。

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5-羟色胺综合征的发生机制

因为5-HT是体内调控情绪、情感的重要神经递质，而临床上常用的一些药物，可以增加5-HT水平。例如临床常用的抗抑郁药物，5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）、5-HT/NE再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类（TCAs）等，均可显著增加5-HT水平。而本文中，患者用到的度洛西汀就是5-HT/NE再摄取抑制剂（SNRIs），通过增强中枢系统5-HT与去甲肾上腺素功能而发挥抗抑郁作用。

单胺氧化酶（MAO）是催化单胺类物质（如去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-HT和组胺等）氧化脱胺反应的酶，存在于细胞线粒体外膜上，人体分布广泛[7]。MAOI则是通过抑制MAO，进而抑制神经系统中单胺类物质的降解，提高单胺类物质浓度，发挥其药理作用。常用药物包括异烟肼、苯乙肼、司来吉兰、雷沙吉兰、吗氯贝胺、帕吉林等。本文中患者使用的利奈唑胺，为噁唑烷酮类抗菌药，是临床上广泛应用的治疗G+球菌感染的药物。与此同时，利奈唑胺也是一种可逆的非选择性MAOI，能够抑制单胺氧化酶A的活性，从而抑制5-HT分解，而利奈唑胺的这一特点却往往容易被忽视。

当度洛西汀与利奈唑胺联合使用时，一方面度洛西汀作为5-HT/NE再摄取抑制剂，可以抑制突出前膜对5-HT的再摄取，使突触间隙中5-HT浓度增加；另一方面，利奈唑胺作为MAOI，抑制了5-HT的代谢，使5-HT代谢途径受阻。因此，当两类药物同时使用时，可以使突触间隙5-HT浓度大量增加，使5-HT大量蓄积，过度激活突触后膜上的5-HT受体，最终导致5-羟色胺综合征。所以，患者出现多汗、四肢抖动、流涎、失眠、伴有血压升高的临床症状。

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5-羟色胺综合征预防是关键

虽然5-羟色胺综合征可能出现严重的症状，甚至危及生命，但它却是一种可以预防的药物不良反应。例如病例中患者停用利奈唑胺后，应该经过2周洗脱期后（单胺氧化酶被抑制后，需2周才能恢复活性），再使用度洛西汀[8]。而病例中，患者停用利奈唑胺当日就启用了度洛西汀，最终导致了药物相互作用，发生了5-羟色胺综合征。

因此，应提高对5-羟色胺综合征的认识，临床治疗时应尽量避免5-HT能药物和MAOI联合使用。而利奈唑胺作为临床常用抗菌药物，医生及药师应关注其作为MAOI可能引起5-羟色胺综合征的潜在风险。应用利奈唑胺前应询问患者用药史，尤其对合并抑郁症、焦虑症、强迫症等精神疾病患者，应提高警觉。患者停用利奈唑胺后，2周内应避免使用5-HT能精神类药物，以防止5-羟色胺综合征的发生。


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参考文献

[1] 董平,倪照军,赵康卿,孙广强,孙洪强.新型冠状病毒肺炎疫情期间民众抑郁状况调查[J].中国心理卫生杂志，中国心理卫生杂志,2020(08):710-714.

[2] 杨宝峰. 药理学. 第8版. 北京:人民卫生出版社,2013.

[3] 蔡燕妮,迟猛,王国年.阿片类药物与5-羟色胺综合征的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2015,31(02):201-203.

[4] 李露露,王丽莉,田甜,王晶.5-羟色胺综合征的病因学研究[J].国际精神病学杂志,2019,46(02):206-207+220.

[5] 王庭槐.生理学.第3版.北京:人民卫生出版社,2015.

[6] 仲英洁,徐珊珊,刘晓利.5-羟色胺综合征一例[J].上海医学,2019,42(11):689-690.

[7] 孙楷,孙凡,朱亮.单胺氧化酶抑制剂在临床方面的应用[J].现代生物医学进展,2014,14(06):1180-1182.

[8] Mohamed Hisham,Mundalipalayam.N.Sivakumar,V.Nandakumar,and S. Lakshmikanthcharan. Linezolid and Rasagiline-A culprit for serotonin syndrome [J]. Indian J Pharmacol. 2016 Jan-Feb; 48(1): 91-92.





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