【科普文章-VGCC（一）】带你快速了解电压门控钙通道蛋白与Lambert-Eaton肌无力综合征

VGCC的分类：

根据被激活的阈值，电压门控钙通道分为两类[2]:

->高电压激活通道（HVA）：膜去极化电位较大时，受响应开启。

->低电压激活通道（LVA）：膜电位变化较小时被激活。

图2：电压门控钙通道蛋白的亚基构成示意图

    上图为两种电压门控钙通道蛋白的亚基构成示意图，其中α1亚基是离子过渡孔，对生物化学和电生理特性起重要作用。免疫显性表位的研究主要集中在α1亚基上。

    电压门控钙通道蛋白是一个大的异构体蛋白，目前克隆出了10种α1亚基钙通道蛋白，这些亚基都有特殊的功能和分布。这10种钙通道蛋白可以分别归类为：L型、P/Q型、N型、R型和T型门控钙通道蛋白。伦敦大学对不同结构的克隆门控钙通道蛋白进行了同一化分析，结果如下：

图3：钙通道树状图，不同分类钙通道之间一致性的比较[3]

    高电压激活通道（HVA）与低高电压激活通道(LVA)间的一致性仅有20%多，因二者如前所述，在蛋白质结构和亚基组成上存在较大的差异。而本篇重点P/Q型电压门控钙通道蛋白（P/Q-VGCC）和N型门控钙通道蛋白（N-VGCC）在结构上高度相似，一致性达到90%以上，且二者的分布位置均在神经末梢和树突以及神经内分泌细胞中，主要的生理功能均为神经递质的释放，树突Ca2+瞬变以及激素释放[4]；不同点仅为二者的α1亚基构成不同，P/Q型α1亚基为CaV2.1，其特异性拮抗物为ω-Agatoxin IVA，而N型α1亚基为CaV2.2，其特异性拮抗物为ω-Conotoxin-GVIA。

    Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)是一种罕见的自身免疫神经-肌肉接头功能障碍性疾病。50-60%的LEMS患者合并肿瘤，通常为小细胞肺癌（SCLC）。根据是否合并肿瘤，分为肿瘤性LEMS(T-LEMS)和非肿瘤性LEMS(NT-LEMS)。与NT-LEMS相比，SCLC-LEMS会使疾病更严重、进展更快、生存期更短。

    LEMS发病机制：针对突触前神经末梢的电压门控钙通道(VGCC)产生的自身抗体，引起神经递质乙酰胆碱(ACh)释放减少，造成肌无力现象。

    LEMS的诊断标准[5]：

    LEMS的致病机理中，VGCC抗体是最首要且最明确的致病因素。无论是在运动轴突末端还是自主轴突末端，在LEMS中自身抗体识别的VGCC主要是Cav2.1亚型（P/Q-VGCC）。一些自身抗体也可能结合其他VGCC亚型，特别是Cav2.2（N-VGCC）[6]。

LEMS的鉴别诊断

    多数LEMS患者非特异性发病，常表现为对称性轻度近端肌无力，且症状进展缓慢[7]。对称性轻度近端肌无力是一种非特异的临床症状，也常出现于重症肌无力、包涵体肌炎、腰椎管狭窄、早期帕金森/下肢帕金森，LEMS需要与这些疾病进行鉴别诊断。亚急性起病的LEMS患者，其神经电生理特征和体征与吉兰巴雷综合征（GBS）、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)相似，需要与这些疾病进行鉴别[7]。VGCC抗体是鉴别LEMS与其他疾病的重要指标。

VGCC抗体在本病中的应用价值

下表显示LEMS患者中P/Q-和N-VGCC抗体的检出率[8]。

    P/Q-VGCC抗体在LEMS患者中的检出率为90%，在伴有肿瘤的患者中更高。N-VGCC因与P/Q-VGCC高度同源性，产生的N-VGCC抗体是LEMS中第二常见的抗体。无论在辅助诊断或是鉴别诊断中，以P/Q型VGCC抗体为首的自身免疫标志物都可作为有效的依据。

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参考文献:

[1] International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacological reviews, 2005, 57(4): 397-409.

[2] Neuronal voltage-gated calcium channels: structure, function, and dysfunction. Neuron, 2014, 82(1): 24-45.