伴干燥综合征的自身免疫性自主神经节病：gAChR抗体对诊疗的意义

外周自主神经衰竭有多种背景因素，如糖尿病、淀粉样变性、遗传性自主神经病变或自身免疫性疾病(如格林-巴利综合征、副肿瘤综合征、干燥综合征等)。Vernino等提出了一种新的自身免疫性自主神经衰竭的疾病，称为自身免疫性自主神经节病(AAG)，其特征为血清中神经节乙酰胆碱受体(gAChR)抗体阳性(Vernino等，2000)。gAChR抗体结合烟碱型乙酰胆碱受体的α3亚基，烟碱型乙酰胆碱受体位于自主神经神经节中的突触后神经元，并干扰神经节后自主神经的功能。血清中gAChR抗体水平与神经病学严重程度和临床病程显著相关(高滴度；急性或亚急性进展的严重症状，低滴度；慢性进展的轻度症状)(Low等人，2003年)。

在这里，我们介绍了两例慢性进行性自主神经障碍的干燥综合征(SS)患者。经过详细的评估显示这两个类似案例之间存在明显差异：一例患者gAChR抗体阳性，口服泼尼松龙后好转，且抗体浓度下降；而另一例患者gAChR抗体阴性，对免疫调节治疗反应不佳。在对这两例患者的分析中，我们讨论了gAChRAb和SS之间的潜在关系。

一名74岁健康男性，患有口腔干燥症状和慢性进行性直立性眩晕3年。当从仰卧位变为站立位时，知觉丧失，血压低得无法测量。生理评估显示直立性低血压(仰卧位，血压90/ 60 mmHg，心率61/min；站立位，40/30 mmHg和63/min)、强直性瞳孔(3/3 mm)、口干、皮肤干燥、尿频(一夜6次以上)和便秘。神经系统检查无其他异常发现。血液、脑脊液和尿液的常规实验室检查没有发现异常。未检测到抗毒蕈碱型乙酰胆碱受体M3抗体。静息时血浆去甲肾上腺素浓度降至116 pg/ml(正常140–570 )，对体位改变无反应。脑磁共振成像(MRI)、单光子发射计算机断层扫描(IMP-SPECT，脑血流显像和外周神经传导研究)无明显异常。心交感神经显像显示心脏对碘131-碘代苄胍(MIBG)摄取减少，心脏与纵隔(H/M)比率为1.73(注射后15分钟检查，正常H/M为1.92)。静息时心电图上的R–R间期变异为0.62%。0.125%毛果芸香碱对强直瞳孔有效，使瞳孔括约肌处于去神经增敏状态。

因为所有的自主神经功能障碍都局限于节后自主神经，我们初步诊断该患者为纯自主神经衰竭(PAF)。然而，进一步的实验室调查显示，抗SS-B (La)抗体结果21.7 U/ml(正常<15)呈阳性。通过Schirmer试验或Gum试验客观地证实了口腔和结膜干燥症。唾液腺活检显示在腺周和血管周区域均有淋巴细胞浸润。所有这些干燥症状的发现都符合原发性干燥综合征的诊断标准(Vitali等人，2002)。此外，gAChR抗体浓度轻度升高至300 pmol/L(正常< 50 pmol/L)。肿瘤标记物(包括CEA、CA19-9、NSE、SCC、PSA和sIL-2R)和从颈部到腹部的CT扫描均无异常发现。基于这些发现，我们诊断该患者为AAG伴发原发性SS。

我们尝试给予1 mg/kg/天的泼尼松龙，并在3个月内逐渐减少至0.3毫克/千克/天。开始治疗3周后，我们观察到自主神经功能的改善，包括直立性低血压、单侧瞳孔散大、尿频(恢复正常，每晚少于2次)、便秘和干燥综合征。gAChR抗体浓度从300 pmol/L降至150 pmol/L，抗SS-B(La)抗体从21.7 U/ml降至14.2 U/ml。经过2年的随访，泼尼松龙剂量降至0.075毫克/千克/天，我们也未再观察到任何症状恶化。

一名79岁健康女性出现口腔干燥症状4年，并患有慢性进行性直立性眩晕，有时导致昏厥。生理评估显示直立性低血压(仰卧位，血压156/104 mmHg心率81/min；站立位，84/52 mmHg 心率84/min)、强直性瞳孔(3/3 mm)、口干、全身皮肤干燥、尿频(一夜6次以上)、便秘。神经系统检查无其他异常发现。血液、脑脊液和尿液的常规实验室检查没有发现异常。未检测到抗毒蕈碱型乙酰胆碱受体M3抗体。静息时血浆去甲肾上腺素浓度降至136 pg/ml(正常140–570 )，对体位改变无反应。MRI和IMP-SPECT以及神经传导研究中没有明显的异常。心交感神经显像显示心脏对碘131-碘代苄胍(MIBG)摄取减少，心脏与纵隔(H/M)比率为1.40(注射后15分钟检查)。静息时心电图上的R–R间期变异为1.01%。强直性瞳孔对0.125%毛果芸香碱(2/2 mm)有反应，使瞳孔括约肌处于去神经增敏状态。

抗SS-A (La)抗体呈阳性，浓度为75.5 U/ml(正常<10)。通过Schirmer试验和Gum试验客观地证实了口腔和结膜干燥症。唾液腺活检显示在腺周和血管周区域均有淋巴细胞浸润。所有这些发现都符合原发性SS的诊断标准。肿瘤标记物(包括CEA、CA19-9、NSE、SCC、PSA和sIL-2R)和从颈部到腹部的CT扫描均无异常发现。与患者1相反，患者2的血清gAChR抗体为阴性。最后，我们诊断她患有PAF，与原发性SS相关的自身免疫性自主神经病(AAN)部分重叠。我们尝试给予1mg/kg/天的泼尼松龙，并在6个月内逐渐减少至0.4 mg/kg/天，对自主神经功能障碍无明显影响(抗SS-A (La)抗体滴度降至45.5)。

在患者1中，我们可以通过口服泼尼松龙单一疗法治疗AAG患者。没有关于AAG治疗的对照研究，只有少数病例报告描述了静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、屈西多巴以及这些疗法的组合的有效性(Christopher等人，2008；莫多尼等人，2007年；施罗德等人，2005年)。很难区分AAG与AAN或PAF，因为所有这些疾病都损害节后自主神经，并呈现类似的症状。因此，gAChR抗体对于AAG病的诊断是至关重要的，该病可通过药物治疗。

患者1显示心脏MIBG摄取减少，表明神经节后交感神经去支配。另一方面，通过6[18F]氟多巴胺正电子发射断层扫描评估，一些AAG患者显示正常的交感神经支配(Goldstein等人，2002)。我们推测本病例的去神经支配源于gAChR抗体或SS诱导的AAN重叠对神经节后神经的继发性损害。前述病例的周围神经传导研究提示大神经纤维的完整性良好。然而，神经活检的缺乏限制了对干燥综合征等周围神经的病理学评估。因此，两个病例对糖皮质激素的不同响应的原因可能在于：干燥综合征并发多发性神经病的严重程度不同，或自主神经节功能障碍严重程度不同。遗憾的是，我们没有方法来确定自主神经节、节后神经纤维或两者之间的组织病理学分布。因此，术语“神经节神经病”可能更适合于像患者1这样的病例。

此外，在这两个病例中观察到的尿急对AAN来说是一个不寻常的发现。我们推测尿急的部分病因是由干燥综合征和抗毒蕈碱型乙酰胆碱M3受体抗体引起的(Wang等，2004)。

SS是一种全身性自身免疫性疾病，以干燥综合征症状为特征，并伴有多种神经系统并发症。其中，AAN是SS的一种罕见的并发症(Mori等，2005)。源于SS的AAN通常对免疫调节疗法响应较差(Shimoyama等，2002)。患者1(患有原发性SS且gAChR抗体轻度升高)对口服泼尼松龙表现出显著反应，而患者2(患有SS且gAChR抗体阴性)对口服泼尼松龙效果较差。在原发性SS中，不仅细胞免疫起重要作用，体液免疫也起重要作用。目前认为原发性SS是一种与各种抗体(例如抗SS-A/Ro抗体、抗SS-B/La抗体、抗α-fodorin抗体、抗毒蕈碱型乙酰胆碱受体抗体等)相关的多因素疾病。我们的病例表明，AAG患者中一部分可能与SS相关，可通过免疫调节疗法治疗。然而，我们目前的报告中病例数量有限，病例的积累对于阐明AAG和SS之间的确切联系是必要的。

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