文献分享丨1型糖尿病发病年龄和病程对IA-2和ZnT8自身抗体动态的不同相互作用

1. IA-2A和ZnT8A在年轻患者中常见，而GADA在年长患者中更常见；

2. IA-2A、ZnT8A和GADA的检出率随病程的延长而下降；

3. IA-2A、ZnT8A和GADA在发病年龄≤10岁的糖尿病患者中，发病年龄和病程之间存在显著的相互作用。

胰岛自身抗体是辅助临床对糖尿病患者进行分型分类的重要血清标志物。先前的报道指出，95%的1型糖尿病患者在发病时可检测到一种或多种胰岛自身抗体，包括谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、胰岛素抗体、酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)和锌转运蛋白8抗体(ZnT8A)[1,2]。在一般实践中，建议将抗胰岛自身抗体测定作为常规临床检查，来鉴别自身免疫性糖尿病或对“非典型”病例进行明确诊断[3,4]。

在日本1型糖尿病患者中，根据发病和进展的方式分为三种亚型：暴发性、急性发作型或缓慢进展型1型糖尿病[5]。胰岛自身抗体的存在对于急性发作型和缓慢进展型1型糖尿病的诊断至关重要。由于胰岛自身抗体在糖尿病出现数年后会衰减，因此长病程糖尿病患者即使未检出自身抗体也不应排除1型糖尿病的诊断可能。此外，患者发病年龄也影响一些胰岛自身抗体的检出率，据报道IA-2A和ZnT8A在年轻个体中更常见[6-8]。然而，年龄和糖尿病病程与抗体检出率的关系仍有待进一步研究。为了探讨这个问题，本研究调查了与GADA相比，IA-2A和ZnT8A的检出率与糖尿病发病年龄和病程的关系。

1. 受试者

本研究从6个研究机构收集了333份1型糖尿病患者的血清样本（表1）。所有患者样本均来自同一民族的日本人群。共排除了64例患者，其中27例被诊断为暴发性1型糖尿病，37例并发自身免疫性甲状腺疾病患者。最终纳入269例患者的数据，包括213例急性发作型1型糖尿病和56例缓慢进展型1型糖尿病，被用于所有后续分析。

1型糖尿病的诊断是基于日本糖尿病协会委员会制定的标准。

表1 受试者临床特征

2. 胰岛自身抗体测定

胰岛自身抗体(GADA, IA-2A和ZnT8A)采用桥联酶联免疫吸附试验(RSR Ltd.,Cardiff, UK)测定。在2018年胰岛自身抗体标准化项目研讨会（IASP2018）(Lab ID: 1801)中，IA-2A的检测灵敏度和特异性分别为60%和100%，ZnT8A的检测灵敏度和特异性分别为72%和96%，GADA的检测灵敏度和特异性分别为78%和99%。

表2 269例受试者采样时自身抗体阳性结果

糖尿病的发病年龄和病程按以下等级分类：

糖尿病发病年龄为0-10岁、11-30岁、≥31岁；

糖尿病病程为0-3年、4-15年、≥16年。

结果

1.发病年龄与胰岛自身抗体检出率的关系

表3 GADA、IA-2A、ZnT8A检出率的单因素分析

注：OR，优势比；95%CI：95%置信区间；*P < 0.05 **P < 0.005；

2. 糖尿病病程与胰岛自身抗体检出率的关系

如表3所示，病程≤3年的90例患者中，41.1%呈IA-2A阳性，36.7%呈ZnT8A阳性。随病程的延长，IA-2A和ZnT8A的检出率显著下降。病程≥16年的患者中，IA-2A和ZnT8A的阳性率均<20%。病程≤3年的GADA阳性患者共65例(72.2%)。虽然GADA阳性也有显著下降，但在病程≥16年的患者中，约50%的患者仍然呈阳性。综合分析显示，至少一种自身抗体阳性的检出率随病程的增加也显著下降，从80%下降到62% (P = 0.0064；表3)。

3. 糖尿病病程与发病年龄对胰岛自身抗体阳性的相互作用

表4显示了以IA-2A、ZnT8A、GADA或≥1Ab为因变量的四个独立的多元逻辑回归分析结果。在发病年龄≤10岁的患者中，病程≥16年的糖尿病患者所有胰岛自身抗体阳性率均明显低于病程≤3年的糖尿病患者(P < 0.05)。在发病年龄介于11-30岁之间的患者中，仅在ZnT8A单阳糖尿病患者中，出现病程≥16年的ZnT8A抗体检出率较病程≤3年的糖尿病患者显著降低(P < 0.05)。在发病年龄≥31岁的IA-2抗体单阳的患者中，表现出抗体检出率与病程有显著的相关性（P < 0.05)。≥1Ab是GADA、IA-2A和ZnT8A的混合结果。对于发病年龄≤10岁的糖尿病患者，病程≥16年的患者较病程≤3年的患者，抗体阳性检出率显著降低(P < 0.05)。然而，对于其他两个年龄段(11-30岁和≥31岁)的患者，相互作用不显著。

表4 GADA IA-2A ZnT8A检出率的多因素logistic回归分析

注：OR，优势比；95%CI：95%置信区间；*P < 0.05

表5 抗胰岛自身抗体的检出率与女性和缓慢进展的1型糖尿病的关系

在本研究中，研究者发现：(i) IA-2A和ZnT8A在年轻患者中很常见，而GADA在年长患者中更常见；(ii) IA-2A、ZnT8A和GADA的检出率随病程的延长而下降；(iii) IA-2A、ZnT8A和GADA在发病年龄≤10岁的糖尿病患者中，发病年龄和病程之间存在显著的相互作用。

本研究提供的数据表明IA-2A、ZnT8A和GADA在发病年龄≤10岁的患者中消失速度较快，且与病程有关。因此，为了有效鉴别1型糖尿病和其他单基因糖尿病，如Wolfram综合征、青少年发病的成人型糖尿病（MODY）[17-19]、囊性纤维化[20]或酮症倾向的糖尿病[21]，研究者强调在这类患者群体中开展早期胰岛自身抗体检查的重要性。

本研究中胰岛自身抗体的检出率随着糖尿病发病年龄的不同而变化，如之前的研究报道[6-8], IA-2A和ZnT8A检出率在儿童中更高，GADA在成人中更高。有报道称，GADA的持续存在与1型糖尿病患者的甲状腺自身免疫有关[9,22]。此外，在一项针对基因易感儿童的出生队列研究中，有报道称多种胰岛自身抗体的存在大大增加了患1型糖尿病的概率[25]，并且IA-2A和ZnT8A通常在亚临床进展过程中出现较晚，并且这两种抗体阳性比GADA阳性更快地使患者进展为1型糖尿病[26,27]。这些数据表明，GADA可能是一般自身免疫的标志，而IA-2A和ZnT8A可能是残留β细胞群的代表标志物[28-30]。为避免自身免疫性甲状腺疾病影响结果，本研究排除了GADA 持续阳性并伴有自身免疫性甲状腺疾病的1型糖尿病患者[9]。由于这种排除，本研究中观察到的≥11岁患者的GADA持续性与自身免疫性甲状腺疾病的存在无关联。

虽然IA-2A和ZnT8A的自身抗体阳性率随年龄增长而下降的趋势相似，但两种自身抗体在糖尿病发病年龄和病程之间的相互作用不同。ZnT8A仅在11-30岁患者中与病程有显著的相互作用，IA-2A仅在年龄≥31岁患者中与病程有显著的相互作用。这些结果表明IA-2A和ZnT8A的自身免疫反应强度随年龄而变化，尽管这两种自身抗原都是位于胰岛素分泌颗粒内的跨膜蛋白，而且两种自身抗体的半衰期是相关的[30]。

本研究得出结论，糖尿病的发病年龄和病程对自身抗体状态都有重要影响，在解释糖尿病患者的结果时应考虑这些因素。尽管这些胰岛自身抗体产生年龄依赖性效应的确切机制尚不清楚，但本研究中提供的数据可以为临床医生和研究人员使用自身抗体测定对糖尿病患者进行分类提供背景。

参考文献：Kawasaki E , Oikawa Y , Okada A , et al. Different Interaction of Onset Age and Duration of Type 1 Diabetes on the Dynamics of Autoantibodies to IA2 and ZnT8[J]. Journal of Diabetes Investigation, 2020.