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锌转运蛋白8 (ZnT8)自身抗体在南非黑人1型糖尿病患者中的检出率

发表时间:2023-04-03 10:01作者:RSRTJ

要点


1. 南非黑人1型糖尿病患者(中位病程为7年)中ZnT8抗体的检出率为17.5%,在新诊断的受试者(病程< 1年)中检出率为27.3%。

2. ZnT8抗体阳性患者组与阴性患者组相比,诊断时年龄较小,病程较短,血糖较高,BMI较低。

3. 患者自身抗体数量越多,诊断时年龄越小,病程越短。



1型糖尿病(T1D)是一种慢性自身免疫性疾病,特点是存在靶向胰岛β细胞特异性抗原的自身抗体(AAbs),导致胰岛素分泌功能被破坏,抗体可能在T1D临床诊断前数年就已出现[2,3]。靶向锌转运蛋白8 (ZnT8)的自身抗体已在T1D[4]中被描述。ZnT8由8q24.11染色体上的SLC308基因编码,位于胰岛β细胞[5]的胰岛素分泌颗粒膜中。ZnT8可介导Zn2 +进入分泌颗粒,通过六聚体的形成稳定胰岛素[6,7]。


多项研究已经确定了T1D中ZnT8 AAb阳性的检出率与种族有关。在欧洲,新诊断T1D患者中ZnT8 AAb的检出率在60%至80%之间[4,8 - 11]。中国和日本研究报告的检出率分别为32.9%(48/146)和36%(40/112)[12,13]。T1D遗传学联盟发现,在新诊断的非西班牙裔黑人受试者(病程<3年)中,ZnT8 AAb检出率为57.9% (Wenzlau et al.,2015)。


ZnT8 AAb的检出率已被证明随着疾病病程的增长而下降。Howson[14]等在英国T1D患者中进行的研究显示,ZnT8 AAb阳性率在病程≤2年的患者中为58%,而病程≥9年的患者中降至10%。Fabris[10]在意大利的一项T1D研究中发现,在前4年病程中,ZnT8 AAb的检出率基本保持稳定(发病时为61.1%,1年为56.0%,2-4年为59.3%),然后在≥5年时显著下降至33.8%。在巴西、日本和非西班牙裔白人人群中进行的研究中,随着疾病病程的延长,ZnT8 AAb检出率也出现了类似的下降[9,15,16]。


ZnT8 AAb在新诊断的儿童T1D中比成人T1D更普遍。瑞典的一项研究发现,在15 - 34岁发病的新诊断受试者中,ZnT8 AAb阳性的检出率为66%(227/343),而在发病年龄为2-17岁的年轻队列中,检出率为80%(200/249)[8]。在波兰新诊断的T1D患者队列中,ZnT8 AAb在儿童中检出率为81.1%(177/218),中位年龄9岁[四分位数范围:6-13岁]),而在成人中检出率为34.8%(52/149),中位年龄34岁[17]。在亚洲人群中也观察到ZnT8 AAb阳性与诊断年龄较小的相关性[12,16]。


在85例新诊断的乌干达T1D患者(< 25岁)的队列中,ZnT8 AAb阳性的检出率为17.6%[18]。一项针对新诊断的埃塞俄比亚T1D患者(≤35岁)的研究发现,ZnT8 AAb的总检出率为10.2%(24/236)。虽然ZnT8 AAb阳性随着诊断年龄的增加而下降,但年龄组间检出率差异无统计学意义(0-15岁:16.7%(6/36)vs. 16-35岁:9.0%(18/200,p =0.161)[19]。一项针对生活在美国的索马里移民的研究发现,在发病年龄≤19岁的T1D患者中,ZnT8 AAb检出率为26%(8/31)[20]。


由于缺乏对撒哈拉以南非洲地区T1D中ZnT8 AAb的研究,本研究旨在确定南非黑人T1D中ZnT8 AAb的检出率,并确定ZnT8 AAb阳性是否与诊断年龄和疾病病程相关。


方法

183例临床诊断为T1D的南非黑人受试者,于2014年11月至2015年12月期间从Chris Hani Baragwanath学院医院和Charlotte Maxeke约翰内斯堡学院医院的糖尿病门诊招募。


49例非糖尿病黑人受试者(对照组)是从南非输血服务机构的献血活动以及约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学医学院的学生和工作人员中招募的。对照组招募标准为:随机血浆血糖水平< 11.1mmol/L且未服用任何降糖药物。从患者档案中获取患者糖化血红蛋白(HbA1c)和葡萄糖水平。有慢性胰腺炎、妊娠期糖尿病或2型糖尿病表现的受试者被排除在研究之外。


   ZnT8, GAD65和IA-2抗体使用美国KRONUS的ELISA试剂盒测定。根据产品说明书,ZnT8和IA-2 AAb浓度≥15 U/ml, GAD65 AAb浓度≥5 IU/ml为阳性。


结果

1. T1D组和对照组患者的临床和表型特征

表1总结了研究受试者的临床和表型特征。T1D患者与对照组相比,男性更多(54.6% vs 34.7%,P =0.013),血糖水平更高(9.2 vs 5 mmol/L,P <0.001),ZnT8抗体检出率更高(17.5% vs. 2.0%;P =0.006),GAD65抗体检出率更高(51.3 vs. 2.1%;P <0.001)。而对照组的BMI明显高于患者组(25.4 vs 23.7;p = 0.023)。T1D诊断时的平均年龄为20.8±8.46岁,中位病程为7 (2.00;11.0)年。


表1 研究受试者的临床和表型特征


2. 自身抗体阳性,诊断年龄和病程


1)ZnT8 AAb阳性与T1D患者的临床特征的相关性


T1D患者的临床特征与ZnT8 AAb阳性的相关性见表2。ZnT8 AAb阳性患者组与阴性患者组相比,确诊年龄较小,病程较短,血糖较高,BMI较低。此外,ZnT8 AAb阳性患者组中,IA-2抗体和GAD65抗体检出率也明显更高。


表2 T1D患者中ZnT8 AAb阳性与临床和表型变量的关联



2)病程与抗体检出率


在病程跨度上,1年内、1-2年、3年之间,ZnT8和IA-2 AAb检出率差异无统计学意义(p = 0.961, p = 0.729),而GAD65 AAb阳性差异有统计学意义(p = 0.049)。然而,病程≥4年的受试者与病程≤3年受试者相比,ZnT8和GAD65 AAb检出率显著下降(表3)。


表3 根据病程T1D患者中抗体检出率


3)T1D患者自身抗体数量与临床特征的相关性


结果表明,患者自身抗体数量越多,诊断时年龄越小(p = 0.008),病程越短(p = 0.022)(表4)。此外,检出自身抗体(无论数量多少)的患者BMI通常较低(p = 0.040)。为了确定ZnT8 AAb阳性的主要决定因素,在p<0.20时,将这些与AAb存在相关的变量(即疾病病程、BMI、GAD65和IA-2 AAb阳性)进行多元logistic回归分析(表5)。结果显示,ZnT8 AAb阳性与疾病病程相关(p = 0.042)。此外,GAD65和IA-2 AAb阳性均与ZnT8 AAb阳性相关(p=0.033和p<0.001)。


表4 T1D患者自身抗体数量与临床特征的相关性

表5 ZnT8 AAb阳性决定因素的Logistic回归模型

4)诊断年龄决定因素的多元回归模型


在该模型中,诊断年龄与ZnT8 AAb阳性无显著相关性,与IA-2 AAb阳性呈显著负相关(p=0.005)。


表6 诊断时年龄决定因素的多元回归模型


存在两种或两种以上自身抗体的患者比自身抗体单阳或者阴性的患者在诊断年龄上小5岁(p =0.002)。


表7 诊断时年龄决定因素的多元回归模型


讨论


在本研究中,南非黑人T1D患者(中位病程7年)中ZnT8 AAb的检出率为17.5%。在新诊断的患者(病程< 1年)中检出率为27.3%。当将病程≤3年的患者与病程较长的患者进行比较时,ZnT8和GAD65 AAb检出率下降。logistic回归模型证实了ZnT8 AAb阳性与疾病病程的相关性(p=0.042)。


在T1D患者中,ZnT8 AAb阳性与诊断年龄相关,而IA-2 AAb阳性与较低的诊断年龄相关(p =0.005)。此外,与最多一种自身抗体阳性的患者相比,至少两种自身抗体阳性的患者诊断时年龄更小。这是首次在南非黑人T1D患者中发现ZnT8 AAb的报道。


本研究人群的ZnT8 AAb阳性率(17.5%;中位病程7年)较低,但与中国人群(24.1%(130/539),中位病程2个月(范围0-348)和生活在美国的索马里移民(25.8%(8/31),中位病程3.1年)无显著性差异(p >0.05)[12,20]。然而,本研究人群的ZnT8 AAb检出率显著(p<0.05)低于日本人群(28%(75/270),中位病程为2年)和英国人群(33.6%(752/2237),中位病程为4年)[13,14]。


一项以白人为主的纵向研究(4-12年随访)显示,50%的T1D患者在患病6.2年后由ZnT8 AAb阳性转化为阴性。因此,由于本研究中受试者的中位病程为7年,17.5%的ZnT8 AAb检出率很可能是低估的,而在病程<1年的受试者中观察到较高的ZnT8 AAb检出率(27.3%)证实了这一点。这些研究表明,ZnT8 AAb在非洲土著人群中的检出率较低。


同样,在本队列中,研究者发现IA-2自身抗体的检出率(12.8%)低于新诊断的白人(欧洲:58%,美国:63%)[26,27]、日本(60 - 65%)[28]和非洲裔美国人(42%)[27]T1D人群的检出率。此外,南非白人人群中IA-2 AAb检出率较高(41%)(中位病程8.5年)[25]。然而,本研究IA-2 AAb检出率与南非黑人(19%,中位病程5年)[25]、突尼斯人(21%,中位病程3年)[31]和喀麦隆人(6.4和10%;中位病程分别<5年和23天)[30,32]相近。


显然,自身抗体的检出率在不同人群中差异很大,但在非洲黑人人群中往往较低。这种情况发生的确切机制尚不清楚,然而,Padoa等人假设[24],患有T1D的黑人受试者的自身免疫应答可能比其他人群弱,从而导致黑人群体中自身抗体检出率降低,诊断年龄更大。


在欧洲、美国和中国的研究中,ZnT8 AAb的存在与较低的诊断年龄有关[4,8,12,17]。在本研究中,未发现ZnT8 AAb阳性与早期诊断年龄的相关性,但IA-2抗体与早期诊断年龄存在相关性。ZnT8 AAb阳性与诊断年龄之间缺乏相关性,这与一项对新诊断的捷克儿童[25]的研究一致。


有两种或三种自身抗体的患者比有最多一种自身抗体的患者诊断年龄更早。这与意大利一项研究一致,该研究发现,意大利自身免疫性糖尿病成年受试者中自身抗体数量的增加与诊断时的年龄小有关[29]。这可能是由于免疫反应的提高导致胰腺β细胞的更快破坏,从而缩短了T1D发病的时间。


T1D病程的增加已被证明与ZnT8 AAb水平的下降有关[9,14,16,30]。抗体阳性率随时间的下降可能与胰腺β细胞的持续破坏有关。当β细胞被破坏时,更少的抗原被呈递给β细胞,因此产生更少的抗体。


本研究的局限性在于样本量相对较小,缺乏整个队列的GAD65和IA-2 AAb数据,且新诊断(< 1年)病例比例较小(12.2%)。此外,这是一项横断面研究,因此无法检测因果关系,也未进行HLA基因分型。


结论


南非黑人T1D患者中ZnT8 AAb检出率明显低于欧洲和非洲裔美国人队列,但与其他撒哈拉以南非洲人群相似,这表明不同人群的自身免疫破坏过程可能相似,但南非黑人的免疫应答程度可能较弱。


参考文献

Bhola S, Cave EM, Bhana S, Crowther NJ, Padoa CJ. Zinc transporter 8 (ZnT8) autoantibody prevalence in black South African participants with type 1 diabetes. BMC Endocr Disord. 2021 Jul 16;21(1):151. doi: 10.1186/s12902-021-00812-8. PMID: 34271898; PMCID: PMC8285837.


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